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浅谈动物癫痫模型的建立、评价及分析

时间:2019-11-11来源:本站作者:玉研仪器

癫痫是神经系统的常见疾病,该疾病不仅给患者造成身体上的危害,还严重影响患者生活质量。因此癫痫的治疗和控制相关问题,例如癫痫的发作机制是怎样的?有哪些核团和通道蛋白参与了癫痫的发作?某些药物是否能有效的预防癫痫的发作或者减少癫痫发作的次数?等等是医学研究中的一系列重要课题。




目前我们已知有以下几种使用实验动物癫痫模型和方法:


1. 急性简单部分性癫痫模型

该这个模型的突出特点就是急性、且是皮质损伤导致的惊厥放电。造模方法为对大鼠或小鼠的大脑皮层中给予表面致惊剂:如青霉素、荷包牡丹碱、印防己毒等。但经过较长时间的实践,该模型因为致病时间短、与人类癫痫的关系较远而逐渐不被科研人员所重用。


2. 慢性简单部分性癫痫模型

其造模方法为在猫或猴的脑皮层中植入二价的金属离子(氢氧化铝、钴、锌、钨等),例如在其脑皮层适当部位注射4%的氢氧化铝,12周后可产生自发的反复性惊厥,可维持数年,该模型的发作症状,发作间/发作后皮层脑电波形和脑部病理改变、抗痫药物效果都类似与人类简单部分性癫痫,如果是想进行脑损伤病理,癫痫产生、过程、发病机制机理研究的研究人员,可以推荐使用该模型进行实验。


3. 复杂部分性癫痫模型:

A. 点燃模型:点燃模型是目前被公认的研究脑细胞兴奋性、可塑性和长时程增强(LTP)、学习记忆等问题的最优模型。即在动物某一脑区(如海马、内嗅皮层、梨状皮层、新脑皮层、基底部结节,多用杏仁核)重复给与亚惊厥强度的刺激(一般是电刺激)造成动物强直并阵挛性惊厥的过程。该模型可长时间维持至动物终身。

B. 癫痫持续状态模型:与点燃法相比,诱发癫痫持续状态模型的操作要简单得多。最典型的方法是给动物整体注射较大剂量的海人酸(KA)(皮内、腹膜、静脉内给与8-12mg/KgKA)或匹鲁卡品(1%30mg/Kg。诱导出的持续状态癫痫模型的特点为连续的,复发的癫痫发作表现。持续状态发作过后延迟出现的自发性癫痫发作是科研人员研究的兴趣所在,其大脑海马区形态学的损伤改变非常接近于人类颞叶癫痫的病理改变,但这一模型也有它的缺点,比如持续状态不易掌控,有时会造成动物死亡,同时对动物神经系统损害会很明显等等。但目前为止还是应用较多的一种造模方法


4. 全身强直-阵挛性惊厥模型:

主要分为遗传性全身惊厥模型、最大电休克模型和化学药物致惊模型。目前用的最多的是遗传性的全身惊厥模型。DBA/2JTotterer(tg/tg) 小鼠和GEPRP77PMC大鼠都是常用的模型动物。

    假如我们现在已经使用某一造模方法对大小鼠进行了正确的操作,剩下的工作就看动物们的反应了,我们还要挑选已经成功造模的动物去进行后续的实验。1978 年, Racine 将大鼠出现癫痫行为的严重程度分为 0级。 I,咀嚼运动,即面部肌肉抽搐,包括眨眼、动须、节律性咀嚼等;II 级,级加点头运动, 即颈部肌肉抽搐;III级,II级加一侧前肢阵挛;IV级,III级加后肢站立并双侧前肢阵挛;V级,双侧前肢阵挛加重,失去平衡跌倒。这一分级后来成为了观察癫痫模型发作行为表现,判断模型是否成功提供了统一标准,现该标准已被各国学者广泛采用。

假设我们使用KA建立癫痫持续状态模型,将动物癫痫行为的严重程度按 Racine 描述(0-V),一般的实验人员规定当动物符合Racine III级发作症状,维持1h以上,且在解除痫性发作后状态良好的动物则被称为造模成功的癫痫动物(kindled animal)

模型建立成功,大多数情况下后续的实验内容可能包含动物的皮层脑电、核团脑电记录与分析以及病理切片,蛋白表达分析。


下面我们就来说一说癫痫动物的脑电的基本特动物的脑电类似于人类脑电,人正常脑电波形分为δ波:0.5-4Hz; θ波:5-7Hzα波:8-13Hzβ 波:13-30Hz;波形整齐、对称、同步,部分波形图如下



而癫痫的痫样放电通常会发生波形异常,如上图中的典型的棘波、尖波、棘-慢波、多棘-慢波、尖-慢波等等。

且癫痫发作过程不同,其脑电的波形也可以进行明显的区分,如下图中间的脑电波结果展示了一段典型的癫痫发作形态,1为发作间期;2为强直期;3为阵挛期,4为发作后期


有了清晰的脑电波形,就方便我们进行癫痫发作识别和药物药效比对了。



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